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产前应用硫酸镁预防早产儿脑瘫

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产前应用硫酸镁预防早产儿脑瘫

发布日期:2018-04-18 作者:东海县宏大微量元素厂 点击:

   脑瘫是自受孕开始至婴儿期非进行性脑损伤和发育缺陷所致的综合征,发生率2‰-2.5‰。早产是发生脑瘫Z重要的一项风险因素[1,2,3,4],分娩孕周越小脑瘫发生率越高:与足月儿相比,孕34-36周早产儿脑瘫发生率高3倍、孕30-33周早产儿脑瘫发生率高8-14倍、孕28-30周早产儿脑瘫发生率高46倍、< 孕28周早产儿脑瘫发生率高30-80倍。越来越多的临床流行病学证据表明:孕期接受硫酸镁治疗能降低早产儿脑瘫发生率,本文将就硫酸镁对于早产儿脑神经的保护作用做一阐述。 

一、 产前硫酸镁应用预防脑瘫的流行病学证据: 

   产前接受硫酸镁的治疗可以明显降低子代脑瘫的发生率和严重程度,硫酸镁对胎儿脑神经的保护作用的证据Z早来源于多项临床流行病学研究。1995年Nelson首次报道产前应用硫酸镁与极低出生体重儿脑瘫发生之间的关系:宫内曾暴露于硫酸镁组的幼儿脑瘫发生率比宫内未暴露于硫酸镁组的幼儿下降86%,提示硫酸镁对早产极低出生体重儿脑神经具有保护作用[5]。但后来的研究结果却并不一致、且互相矛盾[6-9]。 

   为进一步证实产前应用硫酸镁到底是否能预防早产儿脑瘫的发生,进行了一系列大规模的随机对照双盲研究:(1)ACTOMgSO4(Australasian Collaborative Trial of Magnesium Sulphate Collaborative Group )[10],结果显示:研究组小儿死亡率和脑瘫发生率均低于对照组,但缺乏统计学差异;同时发现研究组小儿运动障碍的发生率也低于对照组。(2)BEAM(the Beneficial Effects of Antenatal Magnesium Sulfate (BEAM) Trial)[11],结果显示:硫酸镁的治疗能显著降低2岁之内小儿中重度脑瘫的发生率,而两组新生儿死亡率差异无统计学意义。(3)Marret报道的PREMAG研究[12],结果显示:2岁之内小儿脑瘫和/或死亡发生率没有统计学差异,但硫酸镁能显著降低2岁之内小儿重度运动障碍和/或死亡率(OR 0.62,95% CI 0.41-0.93)[13]。  

   除以上3项针对性研究硫酸镁脑保护的研究之外,另外还有2项大规模的仅部分涉及硫酸镁与脑瘫之间关系的研究:一项研究是通过测定分娩时脐带血中镁离子浓度来判断硫酸镁是否预防了新生儿不良结局的发生(包括新生儿脑室内出血、脑室周围白质软化、死亡和脑瘫),结果显示具有不良结局的小儿脐血中镁离子浓度更高;[14]Magpie[15]试验,通过对子痫前期的孕妇使用硫酸镁或安慰剂的治疗,评估硫酸镁对于母儿的益处,其中一项结果表明胎儿的死亡率无明显区别(12.7% vs 12.4%; RR 1.02, 99% CI 0.92-1.14)。

   根据以上五项研究,Conde-Agudelo等荟萃分析得出结论相似:产前应用硫酸镁对小儿总死亡率(包括死胎率及校正年龄2岁内小儿死亡率)没有明显影响(RR 1.01; 95% CI 0.89-1.14);产前应用硫酸镁却能显著降低脑瘫发生率(RR 0.69; 95% CI 0.55-0.88)以及中-重度脑瘫发生率(RR 0.64; 95% CI 0.44-0.92);产前应用硫酸镁也能显著降低运动障碍的发生率(RR 0.60; 95% CI 0.43-0.83),但并不能降低其它神经功能障碍的发生率[16]。产前应用硫酸镁对早产儿脑保护作用和孕周相关,硫酸镁暴露组的早产儿脑瘫发生风险分别为:<28周早产儿发生脑瘫的RR为0.45(95%CI 0.23-0.87),预防1例脑瘫发生需要产前硫酸镁治疗病例数(number needed to treat,NNT)为30;<30周的RR为0.70(95%CI 0.49-0.99),NNT为56;<32周RR为0.69(95%CI 0.52-0.91),NNT为56;<34周RR为0.68(95%CI 0.54-0.87),NNT为63。[17] 

    除了对早产儿脑瘫的影响之外,产前应用硫酸镁并不能降低早产儿失明、耳聋、颅内出血、脑室周围白质软化等风险[18,19]。但是,由于以上结局的分析大多局限于2岁之内的小儿,对于早产儿长期影响如何?还需进一步研究。 

   产前应用硫酸镁并不增加孕产妇严重并发症的发生率,也不影响产程进展和产后出血发生率。[15-16,,20-21] 

二、产前硫酸镁预防脑瘫的方案: 

   基于循证医学的证据表明产前应用硫酸镁对早产儿有脑保护作用,把该结论应用于临床还应解决以下几个问题:who(谁需要产前应用硫酸镁)、when(何时开始使用)、how(如何使用?首剂、剂量、持续时间)。  

1.孕周下限和上限的选择  

   虽然孕期接受硫酸镁治疗能降低早产儿脑瘫发生率,但从哪一孕周开始使用硫酸镁?目前缺乏循证医学证据。欧美国家一般定于孕24周之后,考虑我国国情,以26-28周为宜,但还要结合其它因素综合考虑:父母意愿、医疗机构对早产儿的医治能力。对于接受硫酸镁治疗预防早产儿脑瘫的孕周上限,5项随机对照研究的结论都不一样。2010年澳大利亚国家临床实践指南(Australian National Clinical Practice Guidelines)已经发布了关于产前使用硫酸镁对胎儿脑神经保护作用的指南:以孕24-30周为界限[22]。而Parkland Hospital和Birmingham Hospital硫酸镁预防早产儿脑瘫的孕周分别对孕24 - 28周和孕23 - 32周[23]。综合考虑不同孕周早产儿脑瘫发生率以及硫酸镁预防早产儿脑瘫的NNT,加拿大妇产科学会(SOGC)推荐:对孕24周-316/7周可能发生早产的孕妇,可以用硫酸镁来预防早产儿脑瘫[17]。  

2.如何使用硫酸镁  

   孕24-31 6/7周之间24小时内可能发生自然或医源性早产(不管是单胎还是多胎妊娠),均应开始使用硫酸镁;因目前的研究表明硫酸镁并不影响产程的进展,故即使是短时间内马上分娩也应开始使用硫酸镁。一旦开始应用硫酸镁,还应考虑以下几个问题:是否需要首剂和维持剂量?首剂和维持剂量为多少?维持多长时间? 

   由于尚不清楚硫酸镁脑神经保护的确切机制,也不清楚硫酸镁和脑神经保护之间是否存在剂量关系?故而目前尚不清楚硫酸镁预防早产儿脑瘫的Z佳剂量,还有待于进一步研究。ACTOMgSO4研究硫酸镁首剂4g,以后1g/h静脉维持,Z长不超过24小时;BEAM研究硫酸镁首剂6g,以后2g/h静脉维持,Z长不超过12小时;PREMAG研究硫酸镁单次剂量4g,不用维持剂量。虽然还没有关于不同硫酸镁剂量和脑保护之间关系的研究,但基于以下考虑:考虑到目前临床应用硫酸镁预防和治疗子痫的习惯;较少高剂量硫酸镁对孕产妇的危险,故2011年SOGC有关产前应用硫酸镁保护脑功能的指南推荐,使用剂量和2010年澳大利亚妇产科学会的推荐一样:硫酸镁首剂4g静脉滴注(30分钟),1g/h静脉维持直到分娩,Z长不超过24小时。而Parkland Hospital及Birmingham Hospital,硫酸镁的使用剂量为:首剂6g静脉滴注,2g/h静脉维持至少12小时。  

   但如果24h后没有分娩,再次出现即将分娩的征兆,是否需要再次使用硫酸镁以强化对于早产儿的脑保护作用?在Rouse和Crowther试验中,大部分接受再次硫酸镁治疗而发生早产的孕妇其再次使用硫酸镁的治疗时间以及治疗剂量并不确定[10,11]。也有报道提出,可以根据首次硫酸镁治疗停止后再次发生早产征兆的时间来决定再次使用硫酸镁与否及使用剂量[24] 。虽然据文献报道孕期高剂量的硫酸镁和低剂量的硫酸镁治疗并没有增加围产期的死亡率(OR:1.01;95%CI:0.48-2.10)[25]。但综合目前的研究报道,由于尚无确切的证据能证明在对首次使用硫酸镁后,未分娩的孕妇重复使用硫酸镁有何益处?故目前并不推荐重复使用硫酸镁。

   硫酸镁对早产儿的脑组织具有保护作用,降低脑瘫发生率或减轻脑瘫严重程度,从而明显改善早产儿的近期预后。但目前还有很多问题没有明确:硫酸镁剂量和脑保护之间是否存在线形关系?硫酸镁在不同孕周是否有不同Z佳剂量?除了预防早产儿脑瘫之外,硫酸镁是否能降低其它神经系统障碍发生?能否降低和早产儿相关的远期并发症?这都需要进一步研究。


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